文獻簡介

中年對于男性是一個過渡期，許多生理和心理上的變化會導致認知和行為的改變以及大腦功能的退化。然而，造成這些變化的機制尚不清楚。腸道菌群被認為是腸道和大腦之間交流的關鍵媒介，可調節腦內平衡，包括腦免疫細胞功能。

本文通過對中年人補充益生元，發現益生元可以調節腸道菌群，改善外周免疫反應以及神經炎癥。

文獻信息

中年微生態危機：中年與通過靶向腸道微生物來逆轉的神經免疫系統之間的關系

Mid-life microbiota crises: middle age is associated with pervasive neuroimmunealterations that are reversed by targeting the gut microbiome

期刊名稱：MolecularPsychiatry   時間：2019   影響因子：11.973

背景

老化被定義為在整個生命周期中各種體內平衡功能緩慢退化的過程。特別是中年時期，許多生理和心理發生變化，導致認知障礙、行為改變以及大腦功能惡化。越來越多的證據表明腸道微生物菌群是腸道和大腦之間溝通和調節的關鍵媒介。而飲食也已被證明是改變腸道菌群組成最重要的因素之一，但是針對微生物改變大腦功能的營養干預并沒有得到太多的關注，本研究就是就是在這種背景下進行的。

研究結果

實驗設置：第一組通過接受了益生元干預的“青年”小鼠和“中年”小鼠行為上的不同來研究益生元的效果；第二組研究補充益生元3.5周之后是否可以在整個大腦中改變神經免疫。

結果：1、補充益生元可以逆轉老化過程中壓力誘導的免疫啟動

中性粒細胞可以作為任何免疫應激的第一應答器，并且可以觸發適應性免疫，包括通過MHC表達啟動T細胞，在“中年”對照組小鼠中，急性應激2h后MHC-II+中性粒細胞急劇增加，值得注意的是，益生元的補充阻止了年齡相關表型的發展，并使“中年”小鼠的MHC-ll+中性粒細胞水平恢復到幼齡水平。急性應激通過皮質酮影響外周先天免疫，但是在補充益生元之后的“青年”和“中年”小鼠基準線和應急后沒有觀察到任何異常，表明外周先天免疫的變化不是有皮質酮介導的。

2、補充益生元之后“中年”小鼠中神經免疫改變有所緩和

“中年”對照組小鼠與“青年”對照組相比，Ly-6C^hi單核細胞數量增加，而通過補充益生元緩解了這一現象，表明由于炎癥性單核細胞運輸到炎癥組織，“中年”小鼠的整個大腦變得異常脆弱，“中年”對照組的Ly-6C⁺小膠紙細胞比例高于“青年”對照組，補充益生元之后，結果變反了。另外Ccl2和Tnf基因在“中年”小鼠海馬內表達上調。Ccl2和Tnf編碼活化的小膠質細胞分泌的促炎細胞因子，并與單核細胞浸潤相關。這支持了對“中年”大腦中包括海馬體在內的小膠質細胞激活的觀察結果，海馬體是控制學習和記憶的關鍵區域。相比之下，Ccl2和Tnf在益生元補充組的“中年”小鼠中均未發現上調。

3、益生元在“青年”小鼠中干預改善了學習和減少了焦慮樣行為

對小鼠連續訓練5天，“中年”小鼠表現出學習障礙，經過補充益生元，“青年”小鼠有明顯改善。AUC分析同樣證實了經益生元處理后的“青年”小鼠學習能力提高了，說明年齡和益生元補充對空間學習都有影響。空間長期記憶評估發現，隨著年齡增長，目標象限的時間有減少的趨勢，短期記憶影響評估結果則發現“中年”小鼠出現短期記憶障礙。小鼠電擊后展現出習得障礙，在后續中發現“中年”小鼠對新環境的適應過程較慢，表明焦慮型行為有所增加。與經益生元處理過的“青年”小鼠相比，“中年”小鼠出現了消退學習障礙。在高海拔迷宮中，“中年”小鼠焦慮行為增加了，運動能力也略有下降，補充益生元對“中年”小鼠焦慮沒有改善，但是對“青年”有改善，表明益生元的補充具有抗焦慮作用，但是僅限于幼齡。上述結果表明“中年”小鼠認知下降和經益生元處理“青年”學習能力的提高可能受焦慮水平變化介導，另外有趣的是，MWM中的學習性能與疣微菌科的相對豐度相關，主要是赤櫻屬。此外海馬Ccl2表達進而學習成績之間也存在顯著相關性。

4、年齡和補充益生元對腸道微生物組成和短鏈脂肪酸有影響

PCA分析發現所有四組的微生物群落存在結構差異，其中益生元處理“中年”小鼠中敏感梭狀芽孢桿菌、沙門氏菌、腸球菌和大腸桿菌顯著增加，而對照組“中年”小鼠對羥基苯甲酸脂明顯降低。有趣的是，補充益生元在“青年”和“中年”小鼠中增加了雙歧桿菌的豐度，AKK菌只在益生元處理的“中年”小鼠中增加了，此外，補充益生元不僅在“青年”小鼠中增加了Prevotellaceae UCG-001和擬桿菌的豐度，在“中年”小鼠中更明顯。與“青年”對照組小鼠相比，“中年”小鼠Chao1指數增加，表明與年齡相關的細菌種類的總體豐度增加，然而，表示物種豐度均勻性的Shannon和Simpson指數不受年齡的影響，但在補充益生元的“青年”小鼠中降低了，這表明，益生元補充只有利于某些細菌類群在年輕成年動物中的選擇性擴增。HAIIA方法發現在益生元處理的“中年”小鼠中的AKK菌與亮氨酸、纈氨酸和異亮氨酸呈負相關。

總結語

補充益生元可以在不同程度上改變“青年”小鼠和“中年”小鼠腸道微生物的群落結構。在功能上，“中年”小鼠壓力誘導的免疫啟動得到逆轉。此外衰老誘導的Ly-6C^hi單核細胞向大腦的浸潤減少，同時激活的小膠質細胞亞群(Ly-6C⁺)中與年齡相關的增加出現逆轉，綜上所述，這些數據揭示了一種潛在的途徑，通過這種途徑，補充益生元的腸道微生物群可以調節外周免疫反應并改變中年階段時的神經炎癥。對于改善與年齡相關的神經炎癥病理和大腦功能提供了一種新策略。

DOI：10.1038/s41380-019-0425-1

● 益生元通過靶向腸道菌群及屏障功能緩解NOD小鼠的自身免疫癥狀

● 特定的菊粉果聚糖纖維通過調節腸道免疫、屏障功能和菌群穩態來預防自身免疫性糖尿病

● 不可消化的低聚糖直接調節宿主激酶活性從而影響宿主炎癥應答的過程而短期內不會改變腸道菌群結構

● 功能性低聚糖對免疫抑制小鼠腸道免疫調節的影響

● 玉米纖維+鼠李糖乳桿菌，改善老年人腸道菌群及免疫系統

● II期試驗中阿拉伯膠降低類風濕關節炎患者的炎癥標志物和疾病嚴重程度評分

● 添加植物化合物EGCG和益生菌LF對衰老小鼠免疫應答和抗氧化能力的調節作用

● 長鏈菊糖和嗜酸乳桿菌W37的合生效應可由免疫Toll樣受體和樹突狀細胞的直接協同刺激

● 益生元低聚半乳糖通過靶向腸-腦軸對患者術后認知功能障礙和神經炎癥的影響