頂級期刊《Science》12月10日在線發表一篇來自以色列GalMarkel課題組的最新研究，在這項研究中，他們設計一項I期臨床試驗，以評估菌群移植（HMT）聯合anti-PD-1免疫治療對難治性轉移性黑色素瘤患者的安全性、可行性和免疫的影響。研究表明，HMT治療可抑制腸道固有層和腫瘤微環境中免疫細胞浸潤，促進基因表達譜的有利轉變，這些發現對利用HMT來治療癌癥具有重要意義。

文章簡介

入組標準：

1. 符合iRECIST標準要求的PD-1抑制劑治療的進程性疾??；

2. 活檢組織中有超過75%腫瘤區域的轉移性黑色素瘤患者；

3. 菌群移植前，PD-1抑制劑治療后洗脫期≥4周；4. 18周歲以上；ASA評分≤2分；ECOG等級≤2；5. 對于BRAF-V600E患者靶向治療或PD-1抑制劑治療失敗一次以上。

排除標準：

不耐受結腸鏡者；對食物或抗生素過敏；腫瘤已轉移至胃腸道；不能吞服膠囊；近期參與其他研究者；已診斷為免疫缺陷，或每日服用免疫抑制劑劑量＞10mg氫化潑尼松者；慢性腎病或血清肌酐≥1.5；有IBD病史；有腹部手術史；在最后一次PD-1抑制劑治療后的120天內，預篩或篩查出懷孕、母乳喂養及試驗期間計劃懷孕者；轉移性腦病活躍期。

供體：2名已接受PD-1抑制劑治療，并至少一年完全緩解的黑色素瘤患者

受體：10名PD-1抑制劑治療失敗黑色素瘤患者，結腸鏡+PD-1抑制劑聯合口服糞便膠囊，治療6個周期，共90天

首要終點：

1.FMT相關及免疫治療相關不良反應發生率（以Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0為評判標準）

2.單供體菌群移植后，供受體菌群組成完全相近

次要終點：

1.在遠端、非消化道轉移瘤中CD8+T細胞浸潤改變；2.根據iRECIST標準，客觀應答率。

研究結果：

1.完全應答1名，部分應答2名，應答者全部來自供體一移植，且全部通過6個月無進展生存期。

2.16S rRNA基因測序，移植后所有受體腸道菌群組成明顯與基線不同，供體1移植組患者腸菌組成明顯異于供體2移植組，且供體2移植組患者有較高的腸菌豐度。3.移植后，腸菌中免疫治療的韋榮氏菌科相對豐度較高，促進免疫耐受的雙歧桿菌科相對豐度較低。4.功能代謝數據表明，供體1移植組上調了乳糖和半乳糖降解I通路，而供體2移植組上調了甲醛同化II、甲醛氧化I和肌酐降解I通路。

不良反應：僅有一例在治療第3-15天期間出現輕微腹脹。

圖1. A為臨床試驗方案流程圖；B為十名HMT受體經射線檢測腫瘤大小變化；C為連續隨訪影像學研究顯示HMT和重新誘導免疫療法對受體腫瘤大小和轉移灶的影響。

圖2. HMT和重新誘導免疫療法對轉移性黑色素瘤患者腸道和腫瘤微環境中免疫活性的影響

       值得一提的是，早在2017年11月， science雜志已發表兩篇文章表明腸道菌群可提高癌癥免疫療法的治療效果；2018年5月，Nature雜志也發表了一篇文章匯總了腸道菌群與癌癥免疫治療的研究背景與科學界的多方觀點，肯定了腸道菌群助力癌癥免疫治療的作用，提到HMT可能成為新的癌癥治療手段；2018年10月，發明了癌癥免疫療法的James P. Allison和Tasuku Honjo兩位科學家獲諾貝爾生理學或醫學獎（癌癥免疫療法獲諾貝爾獎！菌群移植有望增強免疫療法有效性！）；同年11月， Nature Medicine發表一篇研究，報道了用HMT成功治療了第一例免疫檢查點抑制劑（ICI）相關的結腸炎病例 （重磅！Nature Medicine：菌群移植輔助腫瘤免疫治療大放異彩）。這些研究證實了菌群移植有望增加化療和免疫治療的抗腫瘤效果，如今這篇研究又證明了菌群移植可以有效增強腫瘤免疫治療的效果。由此可見，腸道菌群在腫瘤治療及發病機制的研究中越來越廣泛，而菌群移植對腫瘤的治療有著積極的作用。與此同時，承葛生物經過多年的技術推廣，菌群移植聯合PD1治療三陰性乳腺癌獲得國家癌癥中心的基金立項（喜訊：《菌群移植聯合PD-L1及放化療治療腫瘤》獲“國家癌癥中心攀登基金”資助！），菌群移植聯合PD-1及化療治療消化道腫瘤的臨床研究獲得希思科-君實腫瘤免疫研究基金資助（喜訊：《菌群移植聯合PD-1及化療治療消化道腫瘤的臨床研究》獲“希思科-君實腫瘤免疫研究基金”資助！），均已進入臨床研究，同時多項全國多中心臨床研究也相繼開展。我們期待更多的菌群移植研究為腫瘤患者帶來更大的益處。

參考文獻

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承葛生物創立于2016年，2017年在廈門成立研發中心，2018年建立精準化菌群移植治療平臺（Precision Microbiota Transplantion Therapy，PMTT），2020年成立微生態診療中心，完成閉環式微生態醫療體系的打造。是專注于人體（腸道）微生態，業務領域橫跨醫療診斷、微生態治療、微生態藥物研發和醫療數據挖掘的大型綜合性生物醫藥類科技公司。