菌群移植緩解難治性IgA 腎病的首例報告

Alleviation of refractory IgA nephropathy by intensive fecalmicrobiota transplantation: the first case reports

期刊名稱：RENAL FAILURE        時間：2021 年 6 月 16 日      影響因子：1.985

01 背景

       IgA腎病(IgAN)是最常見的原發性腎小球疾病，每年全球發病率為25/100000人。目前IgAN發病的主要原因是以半乳糖缺乏IgA1 (GdIgA1)為特征的免疫復合物沉積在腎小球系膜區，導致腎臟損害。越來越多的證據表明，腸道微生態失調在IgAN中的發病中發揮作用。動物實驗表明，GdIgA1的產生依賴于腸道共生菌。基因研究顯示，與IgAN相關的風險等位基因也與腸道屏障功能障礙和對病原體的黏膜免疫反應調節有關。回腸遠端釋放的布地奈德可降低IgAN患者的蛋白尿原理是促進腸黏膜免疫的恢復。魯比前列酮通過調節腸道菌群失調和降低尿毒癥的毒素也緩解了2例IgAN患者的蛋白尿和腎功。菌群移植（FMT)在治療其他菌群失調相關性疾病是安全有效的。但目前尚無FMT用于IgAN治療的報道。

02 研究結果

       通過中國第四軍醫大學西京醫院臨床試驗倫理委員會批準并且每位患者均簽署了知情同意后對兩名伴有腸道菌群失調的難治性IgAN患者進行了FMT治療。

       病例1

       患者A，女，48歲，因腎功能不全及持續性重蛋白尿轉至西京醫院腎內科。

       體格檢查:身高165cm，體重60kg，血壓135/72mmHg。24小時尿蛋白(24-hUP)2605mg，血清肌酐(sCr) 106mmol/ L，血清白蛋白(sAlb) 32.8g/L，腎小球濾過率(eGFR) 51.0mL/min/1.73m²。腎活檢示IgAN (Lee III,M1E1S1T0-C1)。

       她最初于1997年出現肉眼血尿，但未接受任何治療。2006年7月24-hUP2300mg，尿潛血(2+)，給予鹽酸苯那普利并逐漸增加到最大耐受劑量，還是雙下肢和眼瞼間歇性水腫。因為擔心激素的副作用，她拒絕使用糖皮質激素治療。2017年5月開始服用他克莫司(2mg,一天兩次)和纈沙坦氨氯地平(1片，每日1次)治療。他克莫司于2017年7月1日降至1mg (一天兩次)，并因嚴重手顫于2018年2月11日停用。病情不容樂觀，她蛋白尿到了2089 mg左右，sCr增加到128mmol/L。2018.04.26開始服用霉酚酸酯(MMF;0.5 g, 一天兩次)。在1個半個月后因強烈的胃腸不適停用MMF。那時候24-hUP2020mg和尿潛血4+。她對免疫抑制藥物反應差和不耐受(table S1)符合難治性IgAN診斷，一個月的藥物洗脫期后給予FMT治療。

圖1

       圖1：患者A的治療時間軸，FMT治療前，治療期間和治療后的Alpha多樣性、Beta多樣性和24小時尿蛋白。

       （A）患者A的治療時間軸。時間軸顯示患者A治療過程中的主要臨床事件，M：月；FK506：他克莫司；MMF：霉酚酸酯；FMT：菌群移植。
       （B）Alpha 多樣性（Chao 指數），指特定區域或生態系統中的多樣性，是評價患者A腸道微生物群豐度和均勻性的綜合指標，黑點代表在患者 A 在FMT之前（A_Pre）、期間（A_FMT）和 FMT之后（A_Post）不同時間點的大便樣本。
       （C） Beta多樣性（PCOA指數），反映患者A腸道微生物群落之間的顯著微生物群落差異，紅點代表捐贈者的樣本：藍色方塊表示患者A FMT之前（A_Pre、藍色方塊）、綠色三角形表示患者A FMT期間（A_FMT）、黃色鉆石表示患者A FMT 后（A_Post）收集的大便樣本。

       （D）患者 A FMT之前、期間和之后的24小時尿蛋白情況。紅線表示趨勢。

根據Sudarshan Paramsothy等的方案，對患者A連續進行FMT40次(每天200 mL，每周5d)，隨后5個月再進行57次(每天200mL, 10-15d/月)。在FMT治療和隨訪期間給予纈沙坦氨氯地平。選擇2名健康青年男子捐獻新鮮糞便?；颊咴谕Ｖ怪委熀箅S訪6個月(圖1(A))。24-hUP在FMT期間和之后呈緩慢下降趨勢，97次FMT后下降37.0%，在FMT后3個月不到基線的一半，達到部分臨床緩解。與基線相比，治療和隨訪后sAlb分別增加了21.9和32.6%，改善了蛋白質的丟失情況。sCr和eGFR在基線附近波動，表明在治療過程中和治療后腎功能穩定(圖1(D))。

A患者腸道生物多樣性發生改變，alpha多樣性較低[圖1(B)]，[見Tables S3、S6和圖1(C)]，這在FMT期間和之后是相反的。此外，在FMT期間發現變形菌門豐度下降，而普雷沃菌屬豐度增加(見Tables S3）。在住院期間FMT治療期間患者四肢及身體出現紅色丘疹經皮膚活檢提示示海綿狀皮炎)并且感染A型流感病毒經適當治療后流感也治愈。

       病例2

       患者B為一名32歲女性，因持續性大量蛋白尿就診。

       體格檢查:身高165cm，體重55kg，血壓110/65mmHg。24-hUP 1320mg，sCr 100mmol/L，sAlb 37.8g/L，eGFR 59.2mL/min/ 1.73m²。

       她最初于2016年4月發現泡沫尿，并在當地醫院接受腎活檢診斷為IgAN (Lee III)，當時24-hUP 3614.7mg，尿潛血(+)， sCr 61mmol/L, sAlb 33.6g/L。強的松(60mg，每日1次)、環磷酰胺(靜脈注射，每4周1 g)、坎地沙坦(4mg，每日1次)連續3個月。24-hUP并沒控制住，波動在4277.8和6320.8mg之間。于是給予他克莫司(2mg，每日一次)、潑尼松和厄貝沙坦(150mg，每日一次;逐漸增加至最大耐受劑量)，服用了一年。2017年8月，24-hUP降至840毫克后邊未再進一步下降。同時，她出現了嚴重的震顫和脫發。2018年3月，她開始服用MMF(0.75g, b.i.d) 3個月后24-hUP仍未下降，sCr上升至100mmol/L, sAlb降至37.8g/L。免疫抑制治療未能進一步改善她的病情，符合難治性IgAN診斷(補充內容，表S4)。停藥3個月后，24-hUP增加至2490mg, sAlb下降至32.6g/L。給予FMT治療6個月共60次(每日200mL, 10-15d/月)，隨訪6個月(圖2(A))。在FMT治療和隨訪期間給予纈沙坦。

       24-hUP在FMT期間呈快速下降趨勢，10次FMT后下降到低于基線的一半，60次FMT后下降到62.8%，達到部分臨床緩解，一直維持到第三個月隨訪。同時，治療和隨訪后sAlb分別升高了19.6和29.1%，腎功能穩定(圖2 (D))。FMT前后腸道菌群參數變化與A患者相似，另外還有疣微菌門減少[圖2(B,C);Table S5、S6和S3]?；颊咴诮邮蹻MT治療后4小時內出現每日1次腹瀉，連續3天，無進一步加重?；颊呙看卧诮Y腸鏡下置入經內鏡腸管時均有短暫但嚴重的不適，第六次選擇保留灌腸。

圖2

       圖2：患者BFMT前、中、后的治療時間軸、Alpha多樣性、Beta多樣性和24小時尿蛋白。

       (A)患者b的治療時間軸。時間軸顯示患者b治療過程中發生的主要臨床事件。M:月；CTX:環磷酰胺；FK506:他克莫司；MMF: 霉酚酸酯；FMT：糞便菌群移植。
       (B) B患者腸道菌群α多樣性(Chao指數)。黑點代表B患者FMT前(B_Pre)、FMT中(B_FMT)和FMT后(B_Post)采集的不同樣本。
       (C)患者b腸道菌群β多樣性(PCOA指數)。紅點代表供體樣本；患者B在FMT前(B_Pre，藍色方塊)、FMT期間(B_FMT期間，綠色三角形)和FMT后(B_Post，黃色菱形)的樣本。

       (D)B患者FMT前、中、后24小時尿蛋白。紅色實線表示趨勢。

03 總結語

       這是第一例關于FMT治療難治性IgA 腎病的報告，FMT耐受性良好，兩例患者均未發生嚴重不良事件。盡管緩解情況不同，但這一發現表明與免疫抑制策略相比，FMT對難治性IgAN患者的療效令人鼓舞。兩名患者出現的腸道生態失調可能與疾病或藥物治療有關，通過FMT恢復了腸道生態失調，與基線相比，多樣性增加，腸道微生態組成更加平衡。這兩名患者接受的是不同的FMT方案，目的是探索最佳劑量。FMT療程越長，療效越穩定，這可能為后期臨床試驗提供一個基本概念，需要進一步驗證。除了每次結腸鏡下置入經內鏡腸管時出現不適，耐受性良好。患者A在治療期間出現皮疹，可能是FMT引起的免疫的不良反應。FMT對恢復腸道微生態多樣性和微生態是有效安全的，并已被應用于幾種與腸道微生態失調相關的疾病的治療。因此，FMT可以安全有效地治療腸道菌群失調的IgAN。在兩名患者中，FMT前的患者變形菌門豐度和普雷沃氏菌屬豐度下降這一情況與既往研究一致。IgAN患者的腸道微生物改變顯著，普雷沃氏菌sp、普雷沃氏菌copri和普雷沃氏菌9顯著減少，而在FMT時這種腸道菌群的改變的逆轉在一定程度上支持了我們的發現。在慢性腎病患者的血液微生物群中，變形菌門也增多了，這為腸道黏膜屏障破損細菌易位提供了證據。然而，腸道菌群失調和IgAN可能互為因果，菌群或微生態失衡在IgAN進展中發揮作用的機制值得進一步研究。

       DOI：https://doi.org/10.1080/0886022X.2021.1936038